Cómo los antibióticos posibilitan infecciones intestinales patógenas

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, podría ayudar a identificar las formas de contrarrestar los efectos de agotamiento de los antibióticos sobre las bacterias que viven en el intestino.

Un número de patógenos intestinales puede causar problemas después de la administración de antibióticos, señala Justin Sonnenburg, profesor asistente de microbiología e inmunología y autor principal del estudio publicado el 1 de septiembre en la revista Nature. Los estudiantes de posgrado Katharine Ng y Jessica Ferreyra comparten la autoría.

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“Los antibióticos abren la puerta para la invasión de estos patógenos; pero, ¿cómo sucede exactamente no ha sido bien entendido del todo”, comenta Sonnenburg.

En las primeras 24 horas después de la administración de antibióticos por vía oral, la disponibilidad de carbohidratos va en aumento en el intestino. Este exceso de nutrientes transitorio, combinado con la reducción de las bacterias amistosas intestinales, debido a los antibióticos, permite que al menos dos patógenos, potencialmente mortales, puedan conseguir un punto de apoyo en ese ambiente, que de otro modo les sería más amenazante.

En la última década, se ha aprendido mucho acerca del complejo ecosistema microbiano que se encuentra alejado en el intestino grueso de cada mamífero, incluido el nuestro. Las miles de distintas cepas bacterianas que normalmente habitan en este desafiante, pero rico lugar de nutrientes, se han adaptado tan bien que nos costaría mucho vivir sin ellas. Fabrican vitaminas, ofrecen instrucción fundamental para nuestro sistema inmunológico e incluso, guían el desarrollo de nuestros propios tejidos. Los antibióticos diezman este ecosistema intestinal microbiano, que comienza recuperarse a los pocos días, pero puede tardar un mes o más para recuperar sus antiguas cantidades. Y el ecosistema parece sufrir una pérdida permanente de algunas de sus cepas bacterianas constituyentes.

Se cree que nuestros amistosas bacterias sirven como una especie de césped que, comanda el rico fertilizante que corre por nuestro intestino, superando a los patógenos no tan bien educados que son como las “malas hierbas”. También se ha sugerido que secretan factores mata-patógenos. Otra teoría sostiene que la alteración de nuestro ecosistema microbiano interior, de alguna manera, afecta a nuestra capacidad de respuesta inmune.

” Mientras que estas hipótesis no son en modo alguno excluyentes , nuestro trabajo apoya específicamente la sugerencia de que nuestros microbios patógenos residentes mantienen a raya al competir por los nutrientes , ” dijo Sonnenburg .

Cuando esa defensa se ​​tambalea, como lo hace poco después de iniciarse un tratamiento con antibióticos, los microorganismos merodeadores, como la salmonella o la Clostridium difficile, pueden establecer sus líneas avanzadas. Una vez que alcanzan el número suficiente, este par de invasores parasitarios pueden montar campañas intencionadas que inducen a la inflamación, una enfermedad que perjudica la restauración de nuestro ecosistema intestinal normal y en el que la salmonela y la C. difficile han aprendido a prosperar.
Con nutrientes particulares, el equipo de Sonnenburg ha observado en el ácido siálico y la fucosa, ambos miembros de la familia de los azúcares. Aunque no sean de uso cotidiano como la glucosa, fructosa o lactosa, estas dos variedades de azúcar se producen en todas las células de nuestro cuerpo, y son absolutamente necesarias para nuestra saludable supervivencia. También se encuentran en la carne, huevos y productos lácteos.

Las células que delinean el intestino sobresalen en largas cadenas consistentes en azúcares exóticos y familiares enlazadas, conocidas por un término comodín: Moco. Este familiar producto tiene dos funciones importantes. En primer lugar, recubre la pared interior intestinal, formando una razonable barrera protectora e impermeable para salvaguardarnos de los microbios residentes, los cuales sirven a propósitos útiles en el interior del tracto gastrointestinal, pero que si se salen del intestino y entran el torrente sanguíneo podrían ser letales. Además, el moco tiene una segunda función: Dar a nuestros microbios residentes una fuente garantizada de diversos azúcares, como el ácido siálico y la fucosa, que se pueden romper y utilizar de numerosas maneras. Pueden, por ejemplo, dividir estas moléculas de azúcar y obtener su energía.

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“Nuestros microbios intestinales han llegado a ser muy hábiles comiendo moco”, decía Sonnenburg.

En el estudio de Nature, él y sus colegas experimentaron con ratones que habían nacido y se habían criado en un ambiente libre de gérmenes. Los intestinos de estos ratones carecían de bacterias, a diferencia de los ratones normales que albergan cientos de especies de bacterias en sus intestinos, igual que los humanos. En estos ratones libres de gérmenes, los investigadores de Stanford introdujeron una única cepa bacteriana, Bacteroides thetaiotaomicron. B. theta que es miembro de una clase bien estudiada e importante de microbios beneficiosos que pueblan el intestino humano. Tiene las enzimas necesarias para dar cuenta de las moléculas de azúcar sueltas de las cadenas de transmisión del moco de la mucosa intestinal; pero, en el caso del ácido siálico, carece de las enzimas que permitirían descomponerlo en cualquiera de esas dos moléculas para sus propios fines alimenticios.

El separar las moléculas de azúcar sin poder usarlas de comida puede parecer una pérdida de tiempo por parte de la B. theta. Pero en un intestino normal, hay muchos otros microbios que tienen herramientas para digerir el ácido siálico y la fucosa, y al hacerlo producen otros materiales que necesita la B. theta. Este es un sistema de trueque que los ecólogos llaman simbiosis (También puede ser, simplemente, que la B. theta recorte estos residuos de azúcar para conseguir llegar a otros restos comestibles de azúcar por debajo).

En una serie de experimentos separados, los investigadores introdujeron ora la S. typhimurium (una cepa de salmonella ) ora la C. difficile en los ratones experimentales cargados de B. theta. Ambos tipos de bacterias pueden causar una enfermedad grave y potencialmente mortal, asociada con el uso de antibióticos. Éstas también compartían una capacidad común por el uso del ácido siálico como fuente de energía, pero no para cortarlo fuera de la mucosa intestinal. Después de descubrir que, la C. difficile no puede liberar ni almorzar con fucosa, el equipo Sonnenburg centró sus esfuerzos en la determinación de cómo estos dos patógenos hacen uso de ácido siálico .

Introdujeron una cepa bacteriana amistosa y otra patógena en los intestinos de los ratones libres de gérmenes, entonces demostraron que, en esta aproximación a un ecosistema intestinal de microbios diezmado por antibióticos, los niveles de ácido siálico se dispararon a niveles altos debido a la ausencia de un conjunto completo de microbios intestinales que son los que normalmente mantienen esos niveles a escala. En presencia de estos azúcares, y ante la ausencia de competencia, ambos patógenos fueron capaces de replicarse con mayor rapidez. La B. theta generó tal excedente de ácido siálico que, en ausencia de los otros cientos de especies bacterianas normales, fueron legados a las cepas patógenas.

Cuando los investigadores estudiaron los efectos de los antibióticos sobre los ratones con ecosistemas intestinales normales, comprobaron el mismo pico de ácido siálico, y la explosión de la población de los patógenos, y la consiguiente carnicería. Si los ratones no estaban expuestos a los agentes patógenos, pero sólo se trataban con antibióticos, las concentraciones de ácido siálico volvían a sus niveles originales después de tres días de tratamiento antibiótico, cuando las bacterias amigables comenzaban a recuperarse.

“Los chicos malos del intestino son los basureros de nutrientes liberados por los buenos, los cuales son las víctimas de los daños colaterales efectuados por los antibióticos”, explicó Sonnenburg. “Los antibióticos hacen que nuestras bacterias intestinales amigables ayuden sin querer a los patógenos.

“Pensamos que los patógenos bacterianos en el intestino causan la enfermedad en dos pasos”, continuó. “Otros ya han demostrado que una vez que estos patógenos alcanzan el número suficiente, utilizan la inflamación que desencadenan los mecanismos para acabar con los microbios amistosos residentes, sin costo alguno para los mismos agentes patógenos, porque han desarrollado maneras de solventarlo, aunque primero, tienen que superar un número crítico: En ausencia de la inflamación que están tratando de inducir, deben llegar de alguna forma a esa masa crítica. Nuestro trabajo demuestra cómo lo consiguen tras una dosis de antibióticos. Aprovechan la ventaja de un repunte temporal de los azúcares disponibles liberados del moco intestinal, para dejar fuera de combate a los microbios beneficiosos.”

Sonnenburg cree que los investigadores podran algún día ser capaces de encontrar las drogas que, administradas conjuntamente con los antibióticos, puedan inhibir las enzimas que nuestras amistosas bacterias usan para liberar el ácido siálico de la mucosa intestinal, y de esta manera evitar que se produzca el aumento de nutrientes de los patógenos. Alternativamente, los probióticos, en la forma de cepas bacterianas con especial talento en la digestión del ácido siálico podrían lograr un efecto similar.


– Imagen 1) © lydiakrumpholz / Fotolia
– Imagen 2) Justin Sonnenburg, de Stanford School Medicine
– Fuente: Stanford University Medical Center.    
– Publicación: Katharine M. Ng, Jessica A. Ferreyra, Steven K. Higginbottom, Jonathan B. Lynch, Purna C. Kashyap, Smita Gopinath, Natasha Naidu, Biswa Choudhury, Bart C. Weimer, Denise M. Monack, Justin L. Sonnenburg. Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature, 2013; DOI: 10.1038/nature12503

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